Názvy mesta: 1238 - Corpona; 1244/ 1270/1437 - Curpona; 1370 - Carpona; 1503 - Körpen; 1773 - Krupina; maď. Korpona; nem. Karpfen. Najstaršia písomná zmienka o území, na ktorom vznikla dnešná Krupina, sa nachádza v listine Bela II. z roku 1135; ňou panovník potvrdzuje bzovíckemu kláštoru právo na užívanie majetkov udelených mu jeho zakladateľom - županom Lampertom. Pri vymedzení hraníc pozemkov, patriacich kláštoru, sa v listine spomína rieka Krupina. Predpokladáme, že Krupina dostala meno od rieky rovnakého mena, ktorým ju nazvali slovanskí osadníci, imigrovaní do týchto oblastí v čase príchodu Slovanov. Pôvodná osada vznikla na pravom brehu rieky Krupiny a postupne sa formovala na stredoveké mestečko, ktoré sa vytváralo na úpätí mierneho návršia, kde už v prvej tretine 13. stor. stál kostol, čo dokazujú jeho rom. stavebné prvky.
Na základe archeologických nálezísk v okolí Krupiny možno predpokladať, že okolie Krupiny bolo osídlené už v mezolite. Evidované sú nálezy kamenných mlatov a sekier v Dobrej Nive, početné nálezy z mladšej kamennej doby z Hontianskych Nemiec, Ladzian a Sebechlieb. O kontinuite osídlenia okolia Krupiny svedčia aj nálezy medených sekier a dlátok zo staršej bronzovej doby v Hontianskych Nemciach, Lišove a Domaníkách. Ozdobné predmety zo strednej bronzovej doby sa našli v Horných Rykynčiciach, v Cerove, v Čabradskom Vrbovku, na Čabradskom hrade a v Domanikách. V okolí Krupiny sú aj nálezy z mladšej bronzovej doby. Hoci sa na území samotného mesta Krupiny našlo málo nálezov svedčiacich o jeho osídlení, z pomerne hustého osídlenia jeho blízkeho okolia v tomto období možno predpokladať, že na území dnešného mesta sídlil človek už v praveku. V stredoveku územie Krupiny osídlili Slovania-Slováci.
Sľubný vývoj rastúceho stredovekého mestečka bol násilne prerušený vpádom Tatárov roku 1241, ktorí spustošili Krupinu. Vtedy vyhorel farský kostol a domy obyvateľov. Pôvodné výsady mesta sa stratili počas tatárskeho vpádu, preto ich Belo IV. roku 1244 obnovil a potvrdil. Umožnil im aj hosp. rozvoj čerpaním miestnych zdrojov a poskytnutím úľav pri obchodovaní. V zmysle týchto výsad mohli v okolitých lesoch slobodne ťažiť drevo a lámať kameň. Oslobodení boli aj od platenia mýta po celej krajine. Krupina sa teda budovala nielen ako poľnohosp., ale aj ako obchodné mestečko, ktorého obyvatelia chodili za obchodom po celej krajine. Obchodovali prevažne s obilím a dobytkom. Výsady udelené Krupine Belom IV. potvrdil roku 1270 jeho syn Štefan V., roku 1274 aj Ladislav IV a ďalší panovníci. Krupina bola od svojho vzniku majetkom panovníkovým.
Po útokoch Turkov utrpela Krupina veľké škody, preto na obranu pred tureckým nebezpečenstvom mesto budovalo hradby s dvoma hlavnými bránami, okolo roku 1564 aj strážne veže vartovky (z nich sa zachovala jediná - Vartovka na vrchu Stražavár). Za zásluhy v protitureckých bojoch udeľuje v roku 1609 kráľ Matej II. mestu rozšírený erb. Začiatkom 17. storočia sa Krupina znovu ocitla pod hrozbou Turkov. V roku 1664 Turci zajali mnoho ľudí z Krupiny a blízkeho okolia, a stále mesto ohrozovali, Krupinu však nikdy neobsadili.
Po skončení I. svetovej vojny roku 1918 sa občania začali búriť proti maďarskej vrchnosti a vznikom Československej republiky sa jednotlivé zložky verejnej správy odmaďarizovali. V roku 1919 mesto napadli vojská maďarskej červenej armády. Zanechali za sebou značné hmotné škody. Vyrabovali obchody, mestský dom, zničili mestský archív a mesto pripravili o vzácne a nenahraditeľné historické dokumenty.
Počas II. svetovej vojny sídlili v okolí Krupiny štáby sovietskych a francúzskych partizánov. Krupina bola oslobodená vojakmi rumunskej a Červenej armády 3. marca 1945. Do roku 1960 bola Krupina okresným mestom a patrilo pod ňu 45 obcí. Aj keď sa po zrušení okresu rozvoj mesta spomalil, Krupina zostala prirodzeným kultúrnym a administratívnym centrom hontianskej oblasti s rozvinutým strojárskym a potravinárskym priemyslom.
Po roku 1989 nastali konečne zmeny. Dobudovala sa priehrada, obchodný dom, tržnica, a ako jedno z prvých miest na Slovensku mala Krupina káblovú televíziu a miestne televízne vysielanie. Začali vychádzať aj Hontianske noviny. Historickou udalosťou bolo napojenie mesta na plyn nákladom skoro 200 miliónov korún a v súčasnosti je splynofikovaná polovica mesta. Krupina ako prirodzená spádovitá oblasť bola v roku 1996 znovu vyhlásená za okresné mesto - je administratívnym, školským centrom a v poslednej dobe aj hospodárskym centrom pre obyvateľov svojich 36 obcí.